De compromisloze wreker Frank Castle gaat door met zijn éénmansoorlog tegen de georganiseerde misdaad. Ditmaal neemt hij het op tegen de ambitieuze maffiabaas Billy Russoti. Nadat Russoti echter door Castle keihard aangepakt wordt en hierdoor zwaar verminkt, zweert hij wraak en neemt een nieuwe identiteit aan, die van Jigsaw. De FBI kan Jigsaw niet aan en Castle zal het op moeten nemen tegen Jigsaws snel gerecruteerde privéleger.

Wanneer tijdens een inbraak bij S.T.A.R. Labs een geheim dossier wordt gestolen door het ijzingwekkende duo Poison Ivy en Floronic Man, hebben zij het groene licht voor misdaad en chaos. Nu zowel de Dark Knight als Nightwing zich met de zaak bezighouden, wordt de hulp ingeroepen van de onvoorspelbare Harley Quinn! Harley is net vrijgekomen uit Arkham Asylum en probeert aan haar nieuwe leven te wennen, zonder superschurk te zijn, wanneer zij haar kloffie weer moet aantrekken en geheimen moet vrijgeven.

Wade Wilson is een speciale agent van de overheid die, nadat hij onderworpen is aan een behandeling die hem bovenmenselijke genezende krachten heeft gegeven, een alter-ego in de vorm van 'Deadpool' aanneemt. Gewapend met zijn nieuwe vaardigheden en een verwrongen gevoel voor humor jaagt hij op de man die bijna zijn hele leven verwoest heeft.

Eddie Brock probeert zijn dagelijkse leven en carrière als journalist weer op te pakken. De symbiont daarentegen wil alleen maar de rol van dodelijke beschermer spelen; bad guys in elkaar slaan en zijn bodemloze honger stillen. Daarnaast heeft een sadistische moordenaar, Carnage genaamd, het op Eddie gemunt en lijkt een confrontatie onvermijdelijk.

Wanneer er een supersoldaat met een moorddadige missie arriveert, wordt Deadpool gedwongen om na te denken over vriendschap, familie en wat het daadwerkelijk betekent om een held te zijn. Dit alles terwijl hij iedereen er 50 tinten grijs van langs geeft. Want soms moet je het vuil spelen om het goede te doen.

Nerdy videogame-ontwikkelaar Miles wordt onbedoeld deelnemer in een illegaal spel op leven en dood. Terwijl miljoenen mensen hem via de livestream volgen moet Miles zich in zijn eentje uit deze benarde positie zien te redden.

De journalist Eddie Brock wordt door een wetenschapper om hulp gevraagd. Zij werkt voor een stichting die experimenten uitvoert met mensen en symbionten, buitenaardse organismen. Eddie moet dit aan het licht brengen. Als hij in het laboratorium is, gaat het mis: de symbiont Venom dringt Eddies lichaam binnen. Eddie blijkt nu over superkrachten te beschikken en gaat de strijd aan de directeur van de stichting.