Marcello, de verwende zoon van een Italiaanse tv-ster, is altijd op zoek naar nieuwe emoties. In Los Angeles ontmoet hij bij toeval de sombere Nassim, een oud-surfer die nu werkzaam is als persoonlijke trainer en onder druk wordt gezet door zijn vader om zijn leven in Iran voort te zetten. Ze sluiten vriendschap en leren later Christine kennen. Overdag werkt de Italiaanse als serveerster, 's nachts als artieste en fotografe. Tussen het drietal ontstaat er al snel een onconventionele liefde die in een verhitte passie verandert. Het delicate evenwicht van hun relatie wordt in gevaar gebracht wanneer één van hen terug moet keren naar Italië.

Mark en Mary ontmoeten elkaar in een apotheek waar zij op zoek is naar een zwangerschapstest. Ze kennen elkaar van de universiteit al kan zij zich dat niet herinneren. Wanneer Mary niet zwanger blijkt, spreken ze met elkaar af. Een jaar later zijn de twee dolverliefd en huwen ze. Maar dan stelt Mary voor om een open relatie te proberen.

Dylan (Justin Timberlake) heeft het helemaal gehad met relaties. En Jamie (Mila Kunis) gelooft niet meer in al die clichés over ware liefde. Maar omdat ze zich wel tot elkaar aangetrokken voelen, besluiten ze iets nieuws te proberen: Lichamelijke liefde zonder emotionele band en al die andere verwikkelingen. Klinkt simpel, toch? Niet dus. Al snel ontdekken ze dat de romantic comedy niet voor niets bestaat.

Alex Hitchens, kortweg Hitch, werkt als 'dating doctor' met gegarandeerd succes! Hij weet de meest onmogelijke mensen aan elkaar te koppelen en heeft al vele mannen geholpen om de vrouw van hun dromen voor zich te winnen. Zijn nieuwste klant is de saaie accountant Albert, die een oogje heeft op de adembenemende Allegra Cole. Allegra wordt echter overal gevolgd door de mooie en slimme roddeljournaliste Sara, die maar wat graag via Allegra en Albert achter de identiteit van de 'dating doctor' van New York wil komen. Hitch wordt tot over zijn oren verliefd op Sara, maar wil tegelijkertijd niet ontmaskerd worden.