Terry Savage, een jonge soldaat net terug uit het oorlogsgebied, raakt betrokken bij een drugsvangst. De autoriteiten rekruteren hem daaropvolgend om te infiltreren in een beruchte, gevaarlijke gevangenis. Daar moet Terry onderzoeken wat er werkelijk achter de schermen gebeurt. Wanneer hij een ondergrondse ring voor gevangenengevechten ontdekt, dwingt gevangenisdirecteur Lucas hem om mee te doen. Om zijn vrijheid te winnen, moet Terry vechten om in leven te blijven en het corrupte systeem van de directeur neerhalen.

Wade Wilson is een speciale agent van de overheid die, nadat hij onderworpen is aan een behandeling die hem bovenmenselijke genezende krachten heeft gegeven, een alter-ego in de vorm van 'Deadpool' aanneemt. Gewapend met zijn nieuwe vaardigheden en een verwrongen gevoel voor humor jaagt hij op de man die bijna zijn hele leven verwoest heeft.

De onderscheiden Vietnamveteraan Frank Vega keert terug naar huis. Daar wordt er slechts op hem neergekeken. Hij heeft geen baan meer en ook zijn jeugdliefde keert hem de rug toe. Veertig jaar later beschermt hij een oudere zwarte man tegen een stel skinheads, wat hem tot een lokale held maakt.