De Ghostbusters zijn terug en deze keer vechten ze tegen 400.000 liter groengekleurd, levend slijm! Inmiddels verdienen de spokenjagers op andere manieren hun geld. Peter heeft een ietwat vreemde talkshow, Ray is entertainer op kinderpartijtjes en Dana is een alleenstaande moeder. Aan het rustige leventje komt een einde als de kinderwagen van Dana met kind en al, zelf tegen het verkeer in begint te rijden. De boosaardige geest Vigo is terug en probeert New York opnieuw in zijn macht te krijgen.

Nu de ware identiteit van Spider-Man is prijsgegeven, kan Peter zijn normale leven niet langer meer scheiden met dat van zijn rol als superheld. Hij schakelt vervolgens de hulp van Dr. Strange in om dit alles ongedaan te maken. Dit brengt echter enorme risico's met zich mee, waarbij hij gedwongen wordt te ontdekken wat werkelijk nodig is om Spider-Man te zijn.

Ted is een schuchtere jongen die er toevallig in slaagt Mary, het mooiste meisje van de klas, te strikken voor het schoolbal. Die avond gaat het feest voor hem niet door, om een wel heel pijnlijke reden. Jaren later schakelt Ted de privé detective Pat in om de vrouw van zijn dromen op te sporen.