De Ghostbusters zijn terug en deze keer vechten ze tegen 400.000 liter groengekleurd, levend slijm! Inmiddels verdienen de spokenjagers op andere manieren hun geld. Peter heeft een ietwat vreemde talkshow, Ray is entertainer op kinderpartijtjes en Dana is een alleenstaande moeder. Aan het rustige leventje komt een einde als de kinderwagen van Dana met kind en al, zelf tegen het verkeer in begint te rijden. De boosaardige geest Vigo is terug en probeert New York opnieuw in zijn macht te krijgen.

Poppy is een trol met het talent om in een oogwenk uit te barsten in muzikale mash-ups. Ze onderneemt samen met de altijd sombere trol Knoest een reddingsmissie om haar vrienden te redden uit de handen van de duistere Bergens en hun leider, Koning Gristle. Poppy zal alles op alles moeten zetten en kleur moeten bekennen om de reddingsmissie tot een goed einde te kunnen brengen.