Motherless Brooklyn: Motherless Brooklyn volgt Lionel Essrog, een eenzame privédetective die aan het syndroom van Tourette lijdt, terwijl hij in het New York van de jaren 1950 de moord probeert op te lossen op zijn mentor en enige vriend Frank Minna. Op basis van slechts een paar aanwijzingen en met behulp van zijn obsessieve geest ontrafelt hij goed bewaarde geheimen die het lot van de stad zouden kunnen bepalen.