Eeuwen geleden hebben de Mayas voorspeld dat in 2012 de wereld zal vergaan. Die voorspelling gaat uitkomen, zoals de excentrieke radiomaker Charlie Frost al langer had verkondigd in zijn radioprogramma. De wetenschapper Helmsley probeert samen met zijn leidinggevende Anhauser en de Amerikaanse president een plan te bedenken om de schade en het dodental te beperken. Ook de presidentsdochter Laura Wilson bereidt zich voor op de dag des oordeels. En gescheiden vader Jackson Curtis wil koste wat kost zijn gezin in veiligheid brengen, ondanks de slechte band die hij met zijn kinderen en ex-vrouw Kate heeft.

Tijdens het transport van de familie van een kroongetuige in een federaal proces tegen een drugskartel, worden DEA-agenten in een hinderlaag gelokt tijdens een dodelijk vuurgevecht. Nu moeten de overlevenden, inclusief de jonge dochter van de getuige, hun toevlucht zoeken in een nabijgelegen huis, terwijl de meedogenloze huurmoordenaars hen opjagen. Met gevaar op elke hoek en een gewelddadige orkaan die elke kans op hulp van buiten wegvaagt, moeten ze een dodelijk kat-en-muisspel met het kartel spelen om de nacht door te komen.