Callie erft de boerderij van haar vader, een van de originele Ghostbusters. Ze verhuist met haar kinderen Phoebe en Trevor naar het kleine dorpje in Oklahoma. Daar vinden ze onder meer Ecto-1, het voertuig van de Ghostbusters, terug. De kinderen moeten beslissen of ze in hun voetsporen willen treden.

Drie wetenschappers verliezen hun baan bij de universiteit van New York, waar ze het occulte bestudeerden. Ze besluiten om zich voortaan te verhuren als Ghostbusters en zich bezig te gaan houden met het vangen van allerlei soorten spoken en geesten. Wanneer ze een portaal naar een andere dimensie ontdekken is het aan de Ghostbusters om New York te redden van een verschrikkelijke verschijning.