Na een schipbreuk belandt Pi op een reddingsboot met een gevaarlijke Bengaalse tijger. Samen worden ze geconfronteerd met tegelijk de schoonheid en wreedheid van de natuur.

Jake Sully is een verlamde oorlogsveteraan in de toekomst, die met enkele anderen naar de maan Pandora wordt gebracht. De mensheid wil daar waardevolle grondstoffen uit de grond halen. Deze planeet wordt echter bewoond door de Na'vi, een mens-achtig ras met hun eigen taal en cultuur. De Na'vi doen er alles aan zich te beschermen tegen de mensen. Sully raakt betrokken bij hun vrijheidsstrijd, en wordt ook verliefd op één van hen...