De film begint in 1981, te midden van de armoede van het reservaat Mi'gMaq, waar sheriff Traylor getuige is van de eerste vreemde gebeurtenissen die het begin van het einde der samenleving inluiden: er komt een hond weer tot leven, Traylor's zoon Joseph deelt een politiecel met een grommende man die bloed braakt en politierapporten staan vol met beten die iedereen - behalve de Mi'gMaq - in monsters met melkachtige ogen verandert. Nu het einde nadert, voelt Traylor zich geroepen zijn volk te verdedigen.

Columbus en Tallahassee hebben een manier gevonden om te ontsnappen aan de zombies die de wereld overnemen. Columbus is een bangerik, maar wanneer je bang bent om opgegeten te worden, kan angst je in leven houden. Tallahassee is een stoere bad-ass zombie-killer met een passie voor wapens. Zijn doel is om de laatste Twinkie op aarde te bemachtigen. Ze vormen een groep met Wichita en Little Rock, die ook bijzondere manieren hebben gevonden om te ontsnappen aan de zombies. Nu moeten ze uitzoeken wat erger is; afhankelijk zijn van elkaar of gevoerd worden aan de zombies.

Columbus, Tallahassee, Wichita en Little Rock hebben zich weten aan te passen in Zombieland en slagen er samen in om een veilig onderkomen te vinden in het Witte Huis. Maar de persoonlijke spanningen nemen toe en de zusjes verlaten het onderkomen. Columbus en Tallahassee besluiten een poging te doen het team te herenigen en volgen de dames richting Graceland, maar ontdekken tijdens hun reis dat de zombies, die ze tot nu toe altijd de baas waren, steeds moeilijker uit te schakelen zijn.