'Resident Evil: Welcome to Raccoon City' volgt de gebeurtenissen tijdens een nacht in 1998. Tijdens deze nacht breekt er een dodelijk virus uit die mensen verandert in zombies, en al snel raakt de stad Raccoon City overspoelt. Een groep overlevenden probeert vervolgens te achterhalen hoe het virus tot stand is gekomen.

Rusty James is de leider van een kleine bende in een industriestadje. Hij leeft altijd in de schaduw van zijn oudere broer, The Motorcycle Boy. Z'n moeder is weggegaan, z'n vader drinkt, school vindt hij totaal niet belangrijk en zijn relaties lopen altijd op niets uit. Hij raakt betrokken bij nog een bendestrijd en de daarna volgende situaties veranderen Rusty's leven.

De kraanbestuurder Maurice Flitcroft is een dromer en onverbiddelijke optimist. In het jaar 1976 weet hij zich te kwalificeren voor het Britse golfkampioenschap, ondanks dat hij nooit eerder een balletje heeft geslagen. Met volle moed en zelfvertrouwen begint hij aan het toernooi waar hij het slechtste resultaat ooit behaalt. Hij wordt echter gezien als een volksheld.