'Nope' volgt enkele inwoners aan de eenzame kloof van het binnenland in Californië. Ze zijn als paardentrainers betrokken bij het maken van een nieuw filmproject. Ze worden vervolgens getuige van een griezelige en huiveringwekkende ontdekking.

De oorlogsveteraan Tess bereidt zich voor op het vrijgezellenfeest van haar zus. Het feest wordt abrupt verstoord wanneer enkele inbrekers onuitgenodigd langskomen. Op zoek naar geld zijn ze niet van plan om de aanwezigen in leven te laten. Hierop neemt Tess het heft in eigen handen.

Wanneer een aantal vrouwen in het winterse landschap van Virginia ontvoerd worden, zijn de enige aanwijzingen de menselijke overblijfselen die in de sneeuw worden gevonden. Dit lijkt echt een zaak te zijn voor The X-Files, maar de FBI heeft deze afdeling jaren geleden gesloten. Mulder en Scully worden aangespoord toch te helpen in deze zaak om de mysterieuze verdwijningen op te lossen.

Op een afgelegen boerderij gijzelt een nietsontziende overvaller een gezin om een chirurg tot een spoedoperatie op zijn gewonde broer te dwingen. Maar dat is buiten de vader van de chirurg gerekend, een gepensioneerde sheriff die een strijd op leven en dood aanbindt met de criminele broers.

Een filmploeg arriveert op een afgelegen boerderij in Texas om een pornofilm op te nemen. Hun gastheren, een teruggetrokken ouder echtpaar, hebben een speciale belangstelling voor hun jonge gasten. Als de avond valt, neemt de interesse van het echtpaar een gewelddadige wending.