John Wick neemt het op tegen zijn meest dodelijke tegenstanders tot nu toe in het vierde deel van de John Wick franchise. De prijs op John Wick z'n hoofd wordt steeds hoger en zijn gevecht tegen het internationale moordenaarsgilde The High Table ontwikkelt zich tot een wereldwijde strijd. Om zijn vrijheid terug te krijgen moet hij het opnemen tegen een nieuwe vijand met machtige allianties over de hele wereld en krachten die oude vrienden in vijanden veranderen.

Terwijl hij aan zijn memoires werkt, wordt een bejaarde d'Artagnan onderbroken door Phillippe. De jongeman hoopt naam te maken door d'Artagnan in een duel te verslaan. De oud-musketier vertelt de jongeman te luisteren naar zijn verhaal en dan te beslissen of hij nog steeds met hem wil vechten. Hij neemt hem mee terug naar 1625, toen d'Artagnan op jonge leeftijd naar Parijs reisde in opdracht van zijn vader. Daar raakte hij verwikkeld in een duister complot tussen de musketiers van de koning en de bewakers van kardinaal de Richelieu.

Frankrijk, de zeventiende eeuw. Het land is in chaos. Kardinaal Richelieu probeert koning Louis XIII van de troon te stoten en zelf de macht te grijpen. Daarvoor heeft hij een privé-leger gecreëerd, dat onder aanvoering staat van de sadistische Febre. Tijdens één van hun plunderingen worden de ouders van de kleine D'Artagnan in koelen bloede door Febre vermoord. Het jongetje groeit op met maar één doel voor ogen: net zoals zijn vader een Musketier worden en wraak nemen op Febre.

De USS King heeft de aanval van de megalodon overleefd, maar kapitein Lynch kwam om het leven. Luitenant commandant Sharp heeft nu de leiding over het zwaarbeschadigde schip. Een groot deel van de bemanning is dood en Sharp zal er alles aan moeten doen om de motor van het schip weer aan het draaien te krijgen. Er dreigt echter gevaar want in de zee zwemmen vijf megalodons rond.

Eris, de gemene godin van Chaos heeft het Boek van de Vrede gestolen en Sinbad wodt beschuldigd van de diefstal. Om zijn onschuld te bewijzen maakt Sinbad een reis om het Boek terug te vinden. Hij zal wel eerst allerlei monsters die Eris op hem loslaat moeten verslaan.

Sam was pas 12 jaar oud toen haar moeder Scarlet, een huurmoordenaar, haar noodgedwongen moest verlaten. Opgevangen door 'the Firm', het instituut waar Scarlet voor werkte, treedt ze in de voetsporen van haar moeder en werkt ze zich op tot huurmoordenaar. Wanneer Sam vervolgens een jong meisje onder haar hoede neemt, worden alle zaken echter op zijn kop gegooid en moet ze zich tegen 'the Firm' keren.