Wat begint als een uitbundige treinreis door Europa ontvouwt zich al snel tot één van de meest stijlvolle, spannende en huiveringwekkende mysteries ooit. Murder on the Orient Express vertelt het verhaal van dertien vreemden gestrand in een trein, in een situatie waarin iedereen een verdachte kan zijn. Voor één man is het een race tegen de klok om de puzzel op te lossen, voordat de dader weer toeslaat.

De befaamde misdaadschrijver Harlan Thrombey wordt dood aangetroffen in zijn landhuis, net na z'n 85ste verjaardag. Uit het niets duikt de charmante en scherpe privédetective Benoit Blanc op om de zaak te onderzoeken. Hij krijgt af te rekenen met met een bende hebberige familieleden, die elkaar zonder aarzelen verdacht maken, en enkele loyale bedienden die stijf de lippen op elkaar houden. Blanc baant zich in een weg door een kluwen van valse sporen en is vastberaden om de waarheid te achterhalen.