Sherlock Holmes herenigt zich met zijn goede vriend, de dokter John Watson. Ze krijgen de eer om de Britse koningin te ontmoeten, maar komen in moeilijke en gênante situaties terecht. Als blijkt dat over enkele dagen een aanslag gepleegd zal worden op diezelfde koningin, moet het olijke duo haar beschermen tegen ene James Moriarty.

Robert Downey Jr. kruipt opnieuw in de huid van 's werelds populairste detective en Jude Law is terug als zijn vriend en collega dr. Watson in Sherlock Holmes: A Game of Shadows. Tot nu toe is Holmes altijd iedereen te slim af... In crimineel meesterbrein professor James Moriarty vindt hij nu echter zijn gelijke. De man is net zo slim als Holmes, maar ook in en in slecht, wat gevaarlijk in zijn voordeel kan werken. Over de hele wereld spint Moriarty een web van dood en verderf. Alleen Holmes en Watson kunnen dit duistere masterplan ontcijferen en de wereldgeschiedenis redden.