Joel is er nogal van ondersteboven dat zijn vriendin Clementine al haar herinneringen aan hun nogal tumultueuze relatie heeft laten wissen. Wanhopig neemt hij contact op met de uitvinder van het bewuste proces, Dr. Howard Mierzwiak, om zo Clementine uit zijn eigen geheugen te laten verwijderen. Maar als Joel's herinneringen aan Clementine langzaam beginnen te verdwijnen, begint hij zijn liefde voor haar opnieuw te ontdekken. Hij probeert uit alle macht het proces, dat zich diep in zijn hersenen voltrekt, tegen te gaan. Terwijl Dr. Mierzwiak en zijn crew hem najagen door zijn eigen herinneringen, wordt Joel meer en meer duidelijk dat hij Clementine niet uit zijn hoofd krijgt.

De draad wordt opgepakt waar het vorige deel eindigde, na de dood van Anthony. Julie volgt les aan de filmacademie en zet een stap richting een professionele carrière achter de camera. Haar persoonlijke ervaringen poogt ze te verzoenen met haar creatieve impulsen. Tegelijkertijd staat er in de liefde weer iets op til.

De muzikante en lerares Carey organiseert een verjaardagsfeest voor haar echtgenoot Simon. Het event confronteert haar met haar verleden. De evolutie van hun relatie alsmede de geboorte van hun kind wordt met behulp van muziek en herinneringen onthuld. Maar een leugen dreigt dit alles kapot te maken.

Julia Roth, een ietwat vergeten Hollywood-ster, ontdekt dat ze kanker heeft op de dag dat het West End-toneelstuk, dat haar comeback had moeten worden, wordt afgelast. Ze begrijpt de omvang van deze ontdekking niet helemaal en besluit naar een privé chemokliniek in Kent te gaan voordat ze terugkeert naar de VS. Tot haar schrik belandt ze op een algemene afdeling met drie heel verschillende vrouwen.