'Resident Evil: Welcome to Raccoon City' volgt de gebeurtenissen tijdens een nacht in 1998. Tijdens deze nacht breekt er een dodelijk virus uit die mensen verandert in zombies, en al snel raakt de stad Raccoon City overspoelt. Een groep overlevenden probeert vervolgens te achterhalen hoe het virus tot stand is gekomen.

Carlo's familie bestaat voornamelijk uit maffiosi, maar zijn vader heeft hem een baan in de hondenkapsalon bezorgd. Zijn broer Dominic heeft altijd het vuile maffiawerk uitgevoerd. Maar aan dit beschermde leven voor Carlo dreigt een eind te komen wanneer zijn vader hem een gearrangeerd huwelijk in forceert met de dochter van een andere maffiabaas. Dan dreigt tot overmaat van ramp ook nog een ernstige ziekte de stad te infecteren.

Claire Nash ontdekt dat haar voormalige huis in de greep is van angstaanjagende hekserij, nadat ze terugkeert naar het platteland. De stad is overgenomen door angst, verrotting en waanzin, de straten zijn verlaten en het vee sterft. Inwoners die niet zijn gevlucht, fluisteren gekke verhalen over een schaduw die 's nachts de stad bezoekt op zoek naar bloed. Nu haar oom een schim is van de man die hij ooit was, levend in een verlaten asiel, zoekt Claire naar antwoorden over het lot van haar overleden moeder. Spoedig komt ze oog in oog te staan met een vreselijk kwaad.