Isle of Dogs vertelt het verhaal van Atari Kobayashi, een 12-jarig pleegkind van de corrupte burgemeester Kobayashi. Na het uitroepen van de noodtoestand worden alle huisdieren van Megasaki City verbannen naar een grote afvalstortplaats genaamd Trash Island.

Een groep journalisten houdt zich op een buitenpost in een Franse stad op in de twintigste eeuw. De reporters zijn er werkzaam voor het Amerikaanse dagblad 'The French Dispatch'. Wanneer de hoofdredacteur komt te overlijden, besluiten ze hem te gedenken door de publicatie van drie reeds verschenen verhalen. Het eerste betreft een kunstenaar die levenslang krijgt voor het plegen van twee moorden, het tweede verhaalt over studentenrellen en het laatste gaat over een ontvoering die, met behulp van een chef-kok, tot een goed einde is gekomen. Deze reeks verhalen wordt in beeld gebracht.

Günter, als vierjarig kind gevonden in de Duitse bossen, groeit op in een pleeggezin. Vier decennia later is zijn leven normaal: hij verdient de kost als toneelacteur, brengt tijd door met zijn dochter Lizzy en heeft een verhouding met een getrouwde vrouw. Hij begint zich pas iets af te vragen over zijn afkomst als een vreemde man op een brug slechts één woord in zijn oor fluistert...