Martin Lawrence keert terug als FBI-agent Malcolm Turner en zijn undercover dekmantel Big Momma. Deze keer heeft hij zware rugdekking: zijn puberale stiefzoon Trent! Als Trent per toeval getuige wordt van een moord, gaan vader en zoon verkleed als Big Momma en de forse scholiere Charmaine, op zoek naar bewijsmateriaal dat de moordenaar achter de tralies kan doen verdwijnen. Zal het Big Momma en Charmaine lukken om de moordenaar te vinden, voordat hij hun vindt?