Robert Langdon moet de moord op een wetenschapper oplossen en komt hierbij tot de ontdekking dat de Illuminati, een doodgewaande, mysterieuze sekte, een bom onder het Vaticaan heeft gelegd, net tijdens een conclaaf. Ook zijn de vier kardinalen waarvan men verwacht dat ze de grootste kans hebben om tot paus verkozen te worden, de zogenaamde preferiti, gegijzeld. Elk uur zal er een sterven, met behulp van één van de vier elementen. Samen met de dochter van de vermoorde wetenschapper, Vittoria Vetra, volgt Langdon een eeuwenoud spoor dwars door Rome om de daders te pakken.