Bette Elms is een jonge, ambitieuze actrice die haar geluk beproeft in Hollywood. Vlak na haar aankomst staat de mysterieuze Rita bij haar op de stoep. Ze heeft een auto-ongeluk gehad, is haar geheugen kwijt en duidelijk op de vlucht. Maar voor wat, en wie is ze? Een adres aan Mulholland Drive zou antwoorden kunnen geven. Maar is Bette zelf eigenlijk wel wie ze denkt te zijn? Na Twin Peaks en Lost Highway verstevigde David Lynch met Mulholland Drive zijn positie als boegbeeld van de surrealistische cinema. Lynch werd destijds voor de film in Cannes gelauwerd als Beste Regisseur.

Richie, een student aan de prestigieuze universiteit van Princeton, is ervan overtuigd dat hij is opgelicht tijdens het online pokeren. Hij besluit om naar Costa Rica te reizen om Ivan Block, de eigenaar van een gokwebsite, te confronteren. Richie wordt verleid om voor veel geld te gaan werken voor Block, maar hij komt al snel in de problemen als hij de ware aard van zijn nieuwe werkgever ontdekt. Wanneer Richie benaderd wordt door de FBI om Block uit te schakelen, moet hij zijn grootste gok ooit maken: kan hij al zijn tegenstanders te slim af zijn?

De jonge Eloise ontwikkelt een obsessie voor ene Sandie, een vrouw die zich ophield in Londen in de jaren 60. Ondanks dat Eloise niet in dezelfde tijdsperiode leeft, blijkt er een eigenaardige band tussen de dames te zijn. Een band die verschrikkelijke gevolgen met zich zal meebrengen.

Eind 21e eeuw wordt fabrieksarbeider Douglas Quaid geplaagd door dromen waarin hij een geheim agent is. Hij gaat naar een bedrijf dat cliënten nieuwe herinneringen geeft, maar tijdens dat proces gaat er iets mis. Plotseling stormt de politie binnen om Quaid gevangen te nemen. Hij weet te ontkomen en begint zich af te vragen wie hij werkelijk is. Een oude bekende schiet hem te hulp en samen nemen ze het op tegen een meedogenloze vijand.