Robert Langdon moet de moord op een wetenschapper oplossen en komt hierbij tot de ontdekking dat de Illuminati, een doodgewaande, mysterieuze sekte, een bom onder het Vaticaan heeft gelegd, net tijdens een conclaaf. Ook zijn de vier kardinalen waarvan men verwacht dat ze de grootste kans hebben om tot paus verkozen te worden, de zogenaamde preferiti, gegijzeld. Elk uur zal er een sterven, met behulp van één van de vier elementen. Samen met de dochter van de vermoorde wetenschapper, Vittoria Vetra, volgt Langdon een eeuwenoud spoor dwars door Rome om de daders te pakken.

Pleegtiener Taylor Jo droomt van een eigen auto en de vrijheid van de openbare weg. Op haar zestiende verjaardag krijgt ze de sleutel van een opslagruimte. Binnen ontdekt ze een Jeep Wrangler die op haar naam staat. Omdat ze vermoedt dat het geschenk afkomstig is van haar biologische familie, overtuigt Taylor haar vrienden om mee op reis te gaan, ondanks de vele stroomstoringen in het land. Aan de hand van aanwijzingen in het voertuig, komt de groep terecht in een kleine stad, vrijwel afgesloten van de wereld. Daar stuit Taylor op een complot om het elektriciteitsnet van Amerika plat te leggen.

In een wereld waar geld niet bestaat en tijd het betaalmiddel is zijn er twee mogelijkheden: eeuwig leven of sterven terwijl je dat probeert. Will wordt valselijk beschuldigd van moord als hij een corrupt systeem ten val probeert te brengen. Ondertussen moet hij, samen met Sylvia, vechten voor zijn leven in een race tegen de klok? waarbij elke seconde telt.