Alcatraz. 1937. Een jonge gevangenisbewaker die nachtploeg werkt, ervaart een reeks huiveringwekkende ongeregeldheden die culmineren in de bizarre dood van een gevangene in de beroemdste gevangenis ter wereld.

Voor het eerst in de geschiedenis hebben de mutanten een keuze: of ze behouden hun unieke krachten maar blijven outcast, of ze ontdoen zich van hun krachten en worden net als de rest van de mensheid. Dit leidt tot een nog grotere strijd tussen de vreedzame professor Charles Xavier en de machtswellustige Magneto.

Leon S. Kennedy, agent van de Division of Security Operations, is op een missie om dokter Antonio Taylor te redden van ontvoerders wanneer een mysterieuze vrouw zijn achtervolging dwarsboomt. Ondertussen onderzoekt Chris Redfield, agent van Bioterrorism Security Assessment Alliance, een zombie-uitbraak in San Francisco, waarbij de oorzaak van de infectie niet kan worden achterhaald. Het enige wat de slachtoffers gemeen hebben, is dat ze allemaal recentelijk Alcatraz Island hebben bezocht. Naar aanleiding van die aanwijzing gaan Chris en zijn team naar het eiland, waar hen een nieuwe verschrikking wacht.