Martin Lawrence is terug als FBI-agent Malcom Turner, een meester in vermomming. Hij gaat diep undercover als een 70-jarige "Big Momma" om zo een nationale veiligheidsramp te voorkomen. Als Big Momma gaat Malcom aan de slag als 'nanny' bij de familie van de verdachte Tom Fuller. Dit avontuur brengt weer veel komedie, liefde en actie met zich mee.