De excentrieke Dr. John Dolittle leeft in Dolittle Manor met alleen zijn exotische dieren als gezelschap. Wanneer de jonge Koningin Victoria ernstig ziek wordt, gaat Dolittle op zoek naar een geneesmiddel dat alleen te vinden is op een mythisch eiland. Tijdens deze reis beleeft hij samen met zijn bijzondere dierenvrienden gevaarlijke avonturen, waarbij hij oude vijanden tegenkomt en hij nieuwe wonderlijke wezens ontdekt.