Sinds het ontstaan van de beschaving wordt Apocalypse, de eerste en meest krachtige mutant uit het Marvel-universum, aanbeden als een god. Hij vergaart de krachten van een groot aantal andere mutanten en wordt daarmee onsterfelijk en onoverwinnelijk. Als Apocalypse na duizenden jaren ontwaakt is hij teleurgesteld in de wereld. Hij rekruteert een team van krachtige mutanten om de mensheid te onderwerpen en een nieuwe wereldorde te creëren waar hij over zal regeren.

Wanneer een onbekende, vermoedelijk een mutant met buitengewone krachten, de president aanvalt krijgen de mutanten met nog meer argwaan en discriminatie te maken dan al het geval was. Er komt bredere steun in de samenleving voor een registratieplicht voor mutanten. Militair leider William Stryker is één van de grootste voorstanders van dit plan, en leidt een aanval op de X-Men opleiding. De ontsnapte Magneto begint een opmerkelijke samenwerking met Professor Xavier om Stryker te stoppen. Ondertussen begint Wolverine een onderzoek naar zijn verleden.