Tom Hudner en Jesse Brown worden in het jaar 1950, tijdens de Koreaoorlog, geselecteerd voor de luchtmacht. Terwijl Tom een soldaat is, vliegt de piloot Jesse als eerste Afro-Amerikaan voor de Air Force. De twee komen heel goed overeen tijdens de zware militaire opleiding. Hun vriendschap komt echter in het gedrang wanneer één van hen wordt neergeschoten.

Red Tails vertelt het waargebeurde en aangrijpende verhaal van de Tusekegee-vliegtuigpiloten: de eerste Afro-Amerikaanse piloten die mochten uitkomen voor een vliegende gevechtseenheid tijdens de Tweede Wereldoorlog. Behalve tegen de vijand, moeten ze ook vechten tegen de vele vooroordelen binnen hun eigen leger.

1944, het door nazi's bezette Frankrijk. De Joods-Amerikaanse piloot David Holden komt achter de vijandelijke linies in een hinderlaag terecht. Met weinig meer dan zijn verstand en een pistool moet Holden zijn gevangengenomen bemanning redden en een complot verijdelen dat de uitkomst van de Tweede Wereldoorlog volledig zou kunnen veranderen. Voor dit doel moet hij een briljante vijand, die neergestorte vliegtuigen van de geallieerden weer gevechtsklaar maakt, te slim af zijn.

Toen de Tweede Wereldoorlog uitbrak nam Olympisch atleet Louis Zamperini dienst in de Amerikaanse luchtmacht. In mei 1943 stortte zijn bommenwerper neer boven de Stille Oceaan. Samen met twee andere bemanningsleden overleefde hij 47 dagen op de open zee in een reddingsvlot en werd daarna gevangen genomen door de Japanse marine en naar een Japans krijgsgevangenenkamp gebracht.