Isle of Dogs vertelt het verhaal van Atari Kobayashi, een 12-jarig pleegkind van de corrupte burgemeester Kobayashi. Na het uitroepen van de noodtoestand worden alle huisdieren van Megasaki City verbannen naar een grote afvalstortplaats genaamd Trash Island.

Wanneer de beschutte en ongesocialiseerde Oliver de taak krijgt om nieuwe vrienden te maken na de plotselinge en verwoestende dood van zijn moeder, besluit hij dat het opgraven van een paar vrienden misschien wel zijn beste gok is. De ochtend na zijn opgravingsescapades ontdekt Oliver echter dat zijn nieuw verworven vrienden op mysterieuze wijze 's nachts tot leven zijn gekomen. Samen met de ondoden belandt Oliver in een reeks tegenslagen terwijl hij hun geheim veilig probeert te houden voor zowel buren, klasgenoten als maatschappelijk werkers.