The Mule: Earl Stone is een alleenstaande man van in de tachtig zonder een cent te makken. Op het moment dat zijn bedrijf gedwongen wordt verkocht, krijgt hij een baan aangeboden waarbij hij alleen maar auto hoeft te rijden. Dat lijkt simpel, maar wat Earl niet weet, is dat hij heeft getekend als drugskoerier voor een Mexicaans kartel. Hij doet het goed, zo goed zelfs dat zijn vracht steeds wordt uitgebreid. Hierdoor komt deze mysterieuze nieuwe drugskoerier in het vizier van de gedreven DEA agent Colin Bates.