'Resident Evil: Welcome to Raccoon City' volgt de gebeurtenissen tijdens een nacht in 1998. Tijdens deze nacht breekt er een dodelijk virus uit die mensen verandert in zombies, en al snel raakt de stad Raccoon City overspoelt. Een groep overlevenden probeert vervolgens te achterhalen hoe het virus tot stand is gekomen.

In heel Amerika gaan er mensen dood. Het komt door een organische, vleesetende besmetting die ervoor zorgt dat de lichamen van slachtoffers muteren als ze sterven. De lichamen worden bedekt met schimmelachtige laesies en organische uitsteeksels. De levens van tien vreemden kruisen elkaar gedurende een reeks angstaanjagende gebeurtenissen wanneer de muterende schimmel zich door een klein stadje begint te verspreiden.

Het verhaal van een nabije toekomst waarin de aarde zanderig is, omdat menselijke uitstoot en afval haar draagvermogen te boven gaan. Terwijl planten en dieren muteren om de nieuwe meesters van de aarde te creëren, de zandwormen, die de planeet afslachten en mensen op de rand van uitsterven brengen, worden de overlevenden aan hun lot overgelaten om het enige overgebleven toevluchtsoord in de diepe woestijn te vinden, de Oase. Een verbannen team van rijke zakenlieden, wetenschappers, veiligheidschefs, monteursfamilies en gangsters gaat op avontuur om de Oase te vinden in een speciaal gepantserd voertuig, maar de bloeddorstige insecten zitten hen op de hielen.