Meg Altman, die net een echtscheiding achter de rug heeft, betrekt samen met haar jonge dochter Sarah een mooi appartement in hartje New York. Het huis heeft een verborgen kamer, de zogenaamde Panic Room. Deze is speciaal gebouwd als toevluchtsoord voor als er gevaar in het huis is. Al op de eerste avond dat ze in het appartement zijn, weten drie inbrekers hun huis binnen te dringen. Nog net op tijd weten moeder en dochter de Panic Room in te vluchten, maar dan begint het dodelijke kat-en-muisspel met de drie niets ontziende indringers. Zij willen namelijk iets dat zich in die kamer bevindt.

Aan het begin van de coronauitbraak in januari 2020 trekt Jacob (Victor Löw) in bij zijn alleenstaande moeder (Leny Breederveld). Jacob is doodsbang dat zijn moeder het virus oploopt, dus gaat hij met haar in volledige quarantaine, tot de pandemie weer 'voorbij' is. Intussen moet zijn zus Magda (Monic Hendrickx) lijdzaam toezien hoe Jacob naarmate hij zich meer afsluit van de buitenwereld, ook steeds meer zijn grip op de realiteit verliest.

Het echtpaar Liv en Chuck Matthews geniet van een rustige en romantische nacht in hun appartementencomplex. Totdat een pizzabezorger, die graag de hoofden van zijn slachtoffers afhakt, voor de deur staat en de sereniteit van het koppel onderbreekt met zijn eigen moordzuchtige verlangens.

Terwijl een vreemde golf van mysterieuze verdrinkingen van mannelijke studenten de kust van Californië teistert, worstelt Jake om zijn leven op school bij elkaar te houden. Als Jake wordt achtervolgd door een persoon met een kap die in een ongemarkeerd busje rijdt, is hij bang dat hij het volgende slachtoffer wordt in de gruwelijke stoet van de moordenaar.

Op een dag verschijnt een grote vliegende schotel boven de stad. Het hele gebied raakt verzeild in een chaos door de plotselinge komst van een mysterieuze en dreigende buitenaardse aanwezigheid. Ondertussen zoekt een man wanhopig naar zijn geliefde die verdwenen is.

Tiener Stephanie Hancock heeft een gebroken been en kan haar huis niet verlaten. Ze verveelt zich en besluit de buren te bespioneren. Stephanie krijgt het vermoeden dat haar buurman Bob eigenlijk de vermiste seriemoordenaar John List is. Samen met haar vrienden Danny en Melissa gaat ze op zoek naar de waarheid. De problemen beginnen als Bob ontdekt dat de tieners zich met zijn leven bemoeien.