Tijdens het eerste jaar van de Duitse bezetting van Frankrijk is Shosanna Dreyfus er getuige van hoe haar familie door Nazikolonel Hans Landa wordt geëxecuteerd. Shosanna zelf kan ternauwernood ontsnappen en vlucht naar Parijs waar ze zichzelf een nieuwe identiteit aanmeet als operateur in haar eigen bioscoop. Elders in Europa brengt Luitenant Aldo Raine een groepje Joods-Amerikaanse soldaten op de been voor het plegen van vliegensvlugge, schokkende wraakacties. Later bundelen Raines 'basterds' - een koosnaampje van hun vijanden - hun krachten met de Duitse actrice en undercoveragente Bridget von Hammersmark. Hun missie: de kopstukken van het Derde Rijk uitschakelen. Het lot brengt iedereen samen in een Parijse bioscoop, waar Shosanna haar eigen wraakplannetje ten uitvoer wil brengen...

Once Upon a Time... in Hollywood speelt zich af in het Los Angeles van 1969, een tijd waarin alles aan het veranderen is. TV-ster Rick Dalton en zijn vaste stuntdubbel Cliff Booth proberen aan de bak te komen in een filmindustrie die ze bijna niet meer herkennen.