Robert Downey Jr. kruipt opnieuw in de huid van 's werelds populairste detective en Jude Law is terug als zijn vriend en collega dr. Watson in Sherlock Holmes: A Game of Shadows. Tot nu toe is Holmes altijd iedereen te slim af... In crimineel meesterbrein professor James Moriarty vindt hij nu echter zijn gelijke. De man is net zo slim als Holmes, maar ook in en in slecht, wat gevaarlijk in zijn voordeel kan werken. Over de hele wereld spint Moriarty een web van dood en verderf. Alleen Holmes en Watson kunnen dit duistere masterplan ontcijferen en de wereldgeschiedenis redden.