Wanneer een poging om te infiltereren in een drugskartel mislukt, worden DEA-agent Bobby Trench en marine-inlichtingenofficier Michael Stigman door hun superieuren aan hun lot overgelaten. Nu iedereen ze het liefst achter de tralies of onder de grond ziet, hebben ze alleen nog elkaar. Helaas voor hun belagers hebben ze tijdens hun undercoverjaren de nodige trucs geleerd.

De indiaanse krijger Tonto vertelt over de talloze verhalen van de gemaskerde held John Reid. John is een man van de wet, getransformeerd tot een legende van rechtvaardigheid. Deze twee tegenpolen worden door het lot samengebracht en moeten leren hun krachten te bundelen om corruptie te bestrijden en hebzucht tegen te gaan.

The Men in Black hebben altijd de aarde beschermd tegen het uitschot van het universum. Agent H en agent M krijgen te maken met de grootste en meest wereldwijde dreiging tot nu toe: een mol in de Men in Black organisatie.