'Resident Evil: Welcome to Raccoon City' volgt de gebeurtenissen tijdens een nacht in 1998. Tijdens deze nacht breekt er een dodelijk virus uit die mensen verandert in zombies, en al snel raakt de stad Raccoon City overspoelt. Een groep overlevenden probeert vervolgens te achterhalen hoe het virus tot stand is gekomen.

Claire Nash ontdekt dat haar voormalige huis in de greep is van angstaanjagende hekserij, nadat ze terugkeert naar het platteland. De stad is overgenomen door angst, verrotting en waanzin, de straten zijn verlaten en het vee sterft. Inwoners die niet zijn gevlucht, fluisteren gekke verhalen over een schaduw die 's nachts de stad bezoekt op zoek naar bloed. Nu haar oom een schim is van de man die hij ooit was, levend in een verlaten asiel, zoekt Claire naar antwoorden over het lot van haar overleden moeder. Spoedig komt ze oog in oog te staan met een vreselijk kwaad.

Carlo's familie bestaat voornamelijk uit maffiosi, maar zijn vader heeft hem een baan in de hondenkapsalon bezorgd. Zijn broer Dominic heeft altijd het vuile maffiawerk uitgevoerd. Maar aan dit beschermde leven voor Carlo dreigt een eind te komen wanneer zijn vader hem een gearrangeerd huwelijk in forceert met de dochter van een andere maffiabaas. Dan dreigt tot overmaat van ramp ook nog een ernstige ziekte de stad te infecteren.

Een eliteteam van veiligheidsagenten wordt ingezet om een belangrijke persoon te redden op een exclusief eiland. Ze ontdekken daar dat er niemand is: de wijken zijn verlaten en de straten griezelig leeg. Als ze het eiland verder binnendringen, wordt de groep geconfronteerd met gemaskerde schutters, dodelijke, onbekende technologie en een onbekend dreunend geluid dat onontkoombaar is. Naarmate de dreiging groter wordt, neemt het geluid toe in volume en dodelijke neveneffecten. De reddingsmissie ontwikkelt zich tot een wanhopige poging om te overleven, te ontsnappen aan het eiland en de sinistere aanwezigheid die hen kwaad wil doen.

In het dorpje Gatlin zijn moeilijke tijden want de maisoogst is mislukt. De gelovige mensen uit dit droge, onvruchtbare gebied bidden voor regen. Maar dan verschijnt er een vreemde jongen die eigenlijk een gevaarlijke sekteleider is en Isaac heet, en hij weet de kinderen zover te krijgen dat ze naar hem luisteren. Alleen het bloed van de volwassenen kan weer leven schenken aan de verschroeide aarde en aan het mais, zegt hij. De kinderen kunnen niet tegen 'Isaac' en zijn bloeddorstige beul 'Malachi' op en zo gebeurt het dat alle volwassenen één voor één worden vermoord. Drie jaar later komt een jong stel in Gatlin dat eerst denkt dat er niemand meer is...

In 1993 woont de tienjarige Gabriel in Burundi, samen met zijn Franse vader een ondernemer en zijn Rwandese moeder en zusje Ana, in een comfortabele wijk met expats. Zijn dagelijks leven wordt grondig verstoord wanneer het kleine Afrikaanse land bruut verscheurd wordt door een historisch conflict. Het geweld overspoelt het land.

Paul Sturges werkt in de olie-industrie. Hij gaat samen met zijn familie op vakantie. Als ze aankomen bij het dorpje dat al bekend is bij hem en zijn vrouw, zien ze dat bijna iedereen is verdwenen. Hij bezoekt samen met zijn familie een booreiland, maar terug naar het vasteland gaan blijkt een grotere uitdaging dan verwacht. Er doemt namelijk een gigantische dreiging op uit de diepe oceaan.